膝关节炎发生的原因，至今并不十分清楚，但是它与以下因素密切相关。这些因素损伤关节的软骨面，使原本光滑的软骨面变得粗糙、凸凹不平。
年龄
随着年龄的增长，关节软骨的功能和性状发生了改变。如软骨组织中胶原与蛋白聚糖的比例减少，含水量减少，降低了关节软骨的弹性，从而使关节软骨变得更脆弱，易损伤。
另外，随着年龄的增长，关节滑液的成分也发生了改变，透明质酸的含量降低，使滑液润滑、缓冲、营养软骨的功能减弱，关节面的摩擦系数增大，容易引起软骨面的磨损。
超重
超重肥胖造成膝关节受力改变，体重越大，关节受力就越大。同时，超重肥胖可导致受力不均衡，使关节发生变形。
创伤
膝关节中有很多韧带和半月板，如果这些部位受到损伤，造成膝关节不稳定，易造成关节软骨的磨损。
膝关节使用过度
长期负重、爬山、穿高跟鞋，频繁上下楼梯……容易损伤膝关节的运动，包括过于剧烈的各种球类比赛、爬山(容易造成髌骨磨损)等。很多运动员很年轻时，便可出现膝关节炎。很多人为了减肥，频繁上下楼梯，也容易造成膝关节的损伤。
关节畸形
关节处于正常位置时，受力是均匀的。若一旦出现畸形(先天性或外伤性的)，例如膝关节的内翻畸形(O形腿)、外翻畸形(X形腿)引起关节面对合不良，可造成关节软骨的损伤。
感染
化脓性关节炎、骨髓炎侵犯到关节腔以及关节结核等，都会造成关节软骨面的损伤。
其他
钙摄入不足或吸收障碍，关节受凉等。